Durante el período de Servicio Militar de McCullin en la RAF, fue enviado a la Zona del Canal durante la Crisis de Suez de 1956, donde trabajó como asistente de fotógrafo. No logró aprobar el papel teórico escrito necesario para convertirse en un fotógrafo en la RAF, y así pasó su servicio en el cuarto oscuro. Durante este período McCullin compró su primera cámara, una Rolleicord. A su regreso a Gran Bretaña, la escasez de fondos lo llevó a empeñar la cámara. Su madre la rescato del empeño. En 1959, una fotografía que él tomó de una cuadrilla local de Londres fue publicada en The Observer. Entre 1966 y 1984, trabajó como corresponsal en el extranjero de la revista Sunday Times, registrando catástrofes ecológicas y causadas por el hombre, como las zonas de guerra, entre ellas Biafra, en 1968, y víctimas de la epidemia de SIDA en África. Su dura cobertura de la guerra de Vietnam y el conflicto de Irlanda del Norte es particularmente muy apreciada. También tomó las fotografías del parque de Maryon en Londres que fueron utilizadas en la película Blowup de Michelangelo Antonioni. En 1968, su cámara Nikon detuvo una bala destinada a él.
También en 1968, el 28 de julio, fue invitado a fotografiar a los Beatles, luego en el tope de su fama y en medio de la grabación de The White Album. Estas sesiones, hechas en varios lugares de Londres, se han conocido como The Mad Day Out. Contienen muchas imágenes bien conocidas de la banda. Las fotografías de este día fueron publicadas en el libro de 2010 Un día en la vida de los Beatles.
En 1982 el gobierno británico se negó a conceder a McCullin un boleto de prensa para cubrir la guerra de las Falklands, argumentando que el barco estaba lleno. En ese momento, se creyo que era porque el gobierno de Thatcher sentía que sus imágenes podían ser demasiado perturbadoras desde el punto de vista politico.
Es autor de varios libros, entre ellos Los palestinos (con Jonathan Dimbleby, 1980), Beirut: Una ciudad en crisis (1983) y Don McCullin en África (2005). Su libro, Shaped by War (2010), fue publicado para acompañar una importante exposición retrospectiva en el Imperial War Museum North, Salford, Inglaterra en 2010 y luego en la Victoria Art Gallery, Bath y el Imperial War Museum de Londres. Su publicación más reciente es Fronteras del sur: un viaje a través del imperio romano, un estudio poético y contemplativo de las ruinas romanas y pre-romanas seleccionadas en el norte de África y el Oriente Medio. En 2012, se estrenó un documental de su vida titulado McCullin y dirigido por David Morris y Jacqui Morris. La película fue nominada para dos premios BAFTA.
En años posteriores, McCullin, se retiro de la fotografia en las zonas de conflicto y se ha dedicado al paisaje, la naturaleza muerta y los retratos por encargo. En noviembre de 2015, McCullin fue nombrado Photo London Master of Photography for 2016, en el lanzamiento de Photo London, una feria de arte en Somerset House a desarrolarse desde mayo de 2016. se realizo una exposición especial dedicada a su trabajo. Cuando se le preguntó sobre el surgimiento de la fotografía digital, dijo: "La fotografía digital puede ser una experiencia totalmente mentirosa, puedes mover lo que quieras, no se puede confiar realmente en lo que se ve".
