En 1935, viajó por toda Nueva Inglaterra y el sur de Estados Unidos, documentando el fin de una economía basada en el campo, y ganó renombre por sus imágenes de los agricultores de Arkansas y sus familias. Fue la Gran Depresión, y los más pobres de los pobres de América fueron devastados por la recesión económica. "Una foto de Mydans de una familia de Tennessee que vive en una cabaña construida sobre un chasis de camión abandonado, retrata la miseria de la época, tan rotundamente como cualquier fotografía de sus más célebres contemporáneos ", observó el diario de Times of London.
En 1936, se unió a Life como uno de sus primeros fotógrafos (Alfred Eisenstaedt, Margaret Bourke-White, Thomas McAvoy y Peter Stackpole fueron los fotógrafos originales) y un fotoperiodista pionero. Mydans grabó imágenes fotográficas de vida y muerte en Europa y Asia durante la Segunda Guerra Mundial viajando por más de 70.000 km. En 1941, el fotógrafo y Shelley Mydans eran el primer matrimonio de fotografos en el personal de la revista. Shelley y Carl fueron capturados por las fuerzas japonesas invasoras en Filipinas y enterrados durante casi un año en Manila, luego por otro año en Shanghai, China, antes de ser liberados como parte de un intercambio de prisioneros de guerra en diciembre de 1943. Después de su liberación, Mydans fue enviado de nuevo a Europa para las batallas cruciales en Italia y Francia.
En 1944, Mydans estaba de vuelta en Filipinas para cubrir el regreso de MacArthur. Mydans capturo el momento en que el general Douglas MacArthur piso tierra en Filipinas en 1945. El legendario oficial había declarado, cuando los japoneses vinieron en 1942, "volveré", y la fotografía de Mydans del formidable general inmortalizó esa afirmación para la posteridad. Algunos afirmaron que debe haber sido armado, pero Mydans declaro resueltamente que la fotografía era totalmente espontánea, aunque admitió que MacArthur era experto en aprovechar oportunidades de relaciones públicas. El general había aparecido en la otra imagen memorable de Mydans, viendo con otros altos jefes de los EE.UU. como una delegación japonesa firmó los documentos oficiales de entrega en un día de septiembre de 1945. Mydans también capturó la firma de la rendición de Japón a bordo del Missouri. Pero también fotografió la guerra desde el punto de vista del soldado o marinero ordinario. "Ingenioso y tranquilo, el Sr. Mydans envió imágenes de combate que incluso ahora definen cómo algunos recuerdan la Segunda Guerra Mundial, Corea y otros conflictos", señaló el New York Times
A pesar de sus dos años de cautiverio, Mydans no tuvo ninguna mala voluntad hacia la nación asiática, y aceptó una tarea para dirigir la oficina de Time-Life en Tokio con su esposa. Time-Life fue el editor de Time, Life y otras revistas principales, que Mydans continuó alimentando con una serie de historias visuales. En 1948, le ocurrio estar en la ciudad de Fukui cuando ocurrio un terremoto masivo, algunos de sus disparos fueron tomados en la calle mientras los edificios se derrumbaban a su alrededor. Después de cubrir la guerra de Corea, Mydans viajó por el mundo durante dos décadas para la revista Life hasta que la publicación termino en 1972. Cuando fue relanzada varios años más adelante, fue enumerado como uno de sus fotógrafos contribuyentes. Murió el 16 de agosto de 2004, de una falla cardiaca en su hogar en Larchmont, Nueva York, en la edad de 97.
