Callahan comenzó como autodidacta en fotografía en 1938. Una charla dada por Ansel Adams en 1941 lo inspiró a tomar el trabajo seriamente. En 1941, Callahan visito el Parque Estatal Rocky Mountain pero regreso sin ninguna fotografía. En 1946 fue invitado a enseñar fotografía en el Instituto de Diseño de Chicago por László Moholy-Nagy. Se mudó a Rhode Island en 1961 para establecer un programa de fotografía en la Rhode Island School of Design, enseñando allí hasta su jubilación en 1977.
Callahan no dejó prácticamente ningún registro escrito, ni diarios, cartas, libros de recuerdos ni notas didácticas. Su método fotográfico técnico era salir casi cada mañana, recorrer la ciudad en la que vivía y tomar numerosas fotos. Luego pasaba casi todas las tardes haciendo pruebas de los mejores negativos de ese día. Sin embargo, a pesar de toda su actividad fotográfica, Callahan, segun su propia estimación, no produjo más de media docena de imágenes finales al año.
Fotografió a su esposa y a su hija y a las calles, escenas y edificios de las ciudades donde vivía, mostrando un fuerte sentido de línea y forma, luz y sombra. También trabajó con exposiciones múltiples. El trabajo de Callahan fue una respuesta profundamente personal a su propia vida. Alentó a sus estudiantes a introducir sus cámaras en sus propias vidas. Callahan fotografió a su esposa durante un período de quince años, como su principal sujeto. Eleanor fue esencial para su arte de 1947 a 1960. La fotografió en todas partes, en casa, en las calles de la ciudad, en el paisaje, sola, con su hija, en blanco y negro y en color, desnuda y vestida, distante y cercana. Probó varios experimentos técnicos, doble y triple exposición, desenfoques, películas de formato grande y pequeño.
Callahan fue uno de los pocos innovadores de la fotografía estadounidense moderna, tanto por su trabajo en color como por su trabajo en blanco y negro. En 1955, Edward Steichen incluyó su obra en The Family of Man, la popular exhibición internacional de viajes del MoMA. En 1996, fue galardonado con la Medalla Nacional de las Artes.
Callahan murió en Atlanta en 1999. Dejó 100.000 negativos y más de 10.000 copias de prueba. El Centro de Fotografía Creativa de la Universidad de Arizona, que colecciona, conserva y pone a disposición obras individuales de fotógrafos norteamericanos del siglo XX, mantiene sus archivos fotográficos. Su esposa Eleanor murió el 28 de febrero de 2012 en un hospicio en Atlanta a la edad de 95 años.
La herencia de Harry Callahan está representada por Marc Selwyn Fine Art en Los Ángeles y Pace/MacGill Gallery en Nueva York.
