Trabajó como corresponsal para la publicación Ziff-Davis, y de nuevo para la revista Life. Smith fotografió la Segunda Guerra Mundial, realizando las fotografías de la ofensiva estadounidense contra Japón y tomando fotos de los marines estadounidenses y de los prisioneros de guerra japoneses en Saipán, Guam, Iwo Jima y Okinawa. En Okinawa, Smith fue herido por un mortero. Una vez recuperado, y profundamente desilusionado de la fotografía de guerra Smith continuó su labor en Life y perfeccionó el ensayo fotográfico, desde 1947 hasta 1954. En 1950, viaja hasta el Reino Unido para cubrir las elecciones generales, en las cuales sale victorioso Clement Attlee, del Partido Laborista. La editorial de la revista Life se mostraba en contra de un gobierno laborista, pero los ensayos de Smith sobre Attlee eran muy positivos. Finalmente, un número limitado de fotografías de Smith de la clase obrera británica fue publicada en Life. En la década de los 50 se une a la Agencia Magnum.
Smith se volvió a separar de Life porque la revista había usado sus fotos sobre Albert Schweitzer. Empezó un proyecto documental sobre Pittsburgh, donde profundiza su metodología de trabajo de profunda implicación con el objeto de su documentación. El proyecto sobre Pittsburgh, encargo recibido de la Agencia Magnum, debía realizarse en 3 semanas y Smith lo extiende por un año, sin quedar nunca conforme con los resultados y la selección que finalmente publica Magnum. Son muy conocidas las disputas que Smith sostiene con los editores fotográficos con los que tiene que trabajar, y es el primer fotógrafo que abre la discusión sobre la importancia de la participación del autor de las fotografías en la edición final, respecto de los procesos de selección de las fotos que finalmente se publican, su orden y disposición en la página, así como los textos y epígrafes que las acompañan. Publica además una serie de libros de sus ensayos fotográficos, en los cuales Smith buscaba tener el auténtico control sobre el proceso de edición de las fotografías del libro, llegando a tener una gran fama de incoformista.
Smith y su esposa vivieron en la ciudad de Minamata de 1971 a 1973, y crearon un ensayo fotográfico que detalla los efectos de la enfermedad inducida por veneno causada por una fábrica de Chisso descargando metales pesados en fuentes de agua alrededor de Minamata. En enero de 1972, Smith fue atacado por empleados de la Compañía Chisso cerca de Tokio, en un intento por impedirle publicitar aún más los efectos de la enfermedad de Minamata en el mundo. Smith sobrevivió al ataque, pero con visión limitada en un ojo. Durante el tiempo Smith no pudo trabajar debido a sus heridas, su esposa de origen japonés, Aileen M. Smith, continuó su trabajo. El ensayo fue publicado en 1975 como "Minamata", palabras y fotografías por W. Smith y A. Smith. Una de sus obras más famosas, Tomoko Uemura in Her Bath, tomada en diciembre de 1971 y publicada unos meses después del ataque de 1972, llamó la atención mundial sobre los efectos de la enfermedad de Minamata.
Smith regresó de su estancia en Minamata, Japón, en noviembre de 1974, y después de completar el libro de Minamata, se trasladó a un estudio en Nueva York con un nuevo socio, Sherry Suris. Los amigos de Smith estaban alarmados por su deteriorada salud y arreglaron que Smith se dedicara a la enseñanza en el Departamento de Arte y Periodismo de la Universidad de Arizona. Smith y Suris se trasladaron a Tucson, Arizona en noviembre de 1977. El 23 de diciembre de 1977, Smith sufrió un accidente cerebrovascular masivo, pero logro una recuperación parcial y siguió enseñando y organizando su archivo. Smith sufrió un segundo ataque y murió el 15 de octubre de 1978. Fue incinerado y sus cenizas enterradas en el cementerio rural Crum Elbow, Hyde Park, Nueva York. Actualmente, la fundación William Eugene Smith promueve la fotografía humanista, que desde 1980 premia a los fotógrafos comprometidos en este campo.
