La década del sesenta fue la más productiva, cambiando su objetivo por completo. Recorrió los peligrosos barrios marginales de Nueva York para seleccionar a los personajes que retrataba, entre los que se encontraban enanos, nudistas, streepers, travestis y prostitutas. En 1967 realizó la exposición «New Documents», que la dio a conocer al público mayoritario. Continúo trabajando para revistas importantes retratando a celebridades como Norman Mailer, Mae West y Jorge Luis Borges. Influida por Model y por la película Freaks, de Tod Browning, Diane Arbus abandonó las modelos elegantes de las revistas de moda y eligió a personas marginales y diferentes para sus fotografías: gemelos, enfermos mentales, gigantes, familias disfuncionales, fenómenos de circo, etc. Los personajes miraban directamente a la cámara, lo que hace que el flash revele sus defectos. Su intención era producir en el espectador "temor y vergüenza". Fue pionera del uso del flash de relleno.
La fotografía de Diane representa lo normal como monstruoso: cuando fotografiaba el dolor, lo encontraba en personas normales. Provocaba que la gente presuntamente normal aparezca como anormal. Rompía la composición, situaba al personaje en el centro. Su mirada siempre era directa, con tensión y fuerza. Para ella no existía el momento decisivo, trabajaba en continuo espacio temporal y obligaba a los retratados a que fuesen conscientes de que estaban siendo retratados. Buscaba una mirada nueva, pasando del tedio a la fascinación.
Arbus experimentó trastornos emocionales y episodios depresivos similares a los que experimentó su madre, y quizá empeoraron debido a una hepatitis. En 1968, Arbus escribió "yo subo y bajo mucho," y su marido notó que ella tenía cambios emocionales violentos. El 26 de julio de 1971, mientras vivía en la Westbeth Artists Community, en Nueva York, Arbus terminó con su vida al ingerir barbitúricos y cortarse las venas. Fue hallada por Marvin Israel dos días después. Tenía 48 años.
